A Glimpse into the Essence of Tumors and Cancer

窥见肿瘤与癌症本质的一隅——听徐鹰先生报告有感

之前的观点：基因突变

从高中了解肿瘤与癌症开始，我便被教导：细胞基因中原癌基因与抑癌基因的突变是肿瘤与癌症产生的原因。原癌基因控制细胞的增殖，抑癌基因避免细胞发生不受控制的增殖。假如抑癌基因失效发生突变，那么细胞将会产生癌变。人体内有30多万亿 (3 * 10^19)个细胞，而每天，我们会产生和死亡数十亿(10^10)个细胞。单个基因在每次细胞分裂中发生突变的概率大约是 $10^{-6}\sim 10^{-8}$ 之间，而人类基因组有约两万个基因。也就是说，我们每天产生的细胞中，有约 $10^{-7}\cdot 10^{10}\cdot 2\cdot 10^5\approx 2\cdot 10^8$ （Update: 在《肿瘤信息学》中，提及为约6万个突变，其中大部分为点突变），也就是约两百万个细胞产生突变。因此，我们有时会听到一种说法，即我们每天身体中都会产生许多癌细胞。

新的观点：慢性炎症

然而，今天的讲座让我对肿瘤的发生有了新的认知。徐鹰教授认为，癌症发生的起因是“慢性炎症”，基因的突变是筛选的结果，而非原因。如果因为某些原因（如，辐射、感染、烟草等致癌因素），免疫细胞对某个区域有持续的反应，就有可能引发慢性炎症。在慢性炎症区域，免疫细胞会持续释放过氧化氢($H_2{O}_2$) 和超氧($O_2^{-}$)，试图杀死外部入侵者。这种长期的慢性发炎会破坏局部组织，这也引发组织修复过程。组织修复过程中，巨噬细胞会开始释放生长因子和细胞因子。因此，这部分的细胞可能会倾向于过量增殖，同时面临更大的筛选压力——氧化压力。

第一种压力：氧化压力

氧化压力（oxidative stress）是指细胞内的氧化还原平衡被打破，导致过多的活性氧（reactive oxygen species, ROS）和活性氮（reactive nitrogen species, RNS）累积，从而引起细胞损伤和功能紊乱。 活性氧包括：

• 超氧阴离子（$O_2^{-}$）
• 过氧化氢（$H_2{O}_2$）
• 羟基自由基（$\cdot OH$）
• 单线态氧（$¹O_2$） 其中羟基自由基可以由芬顿反应，即 ${\text{Fe}}^{2+}+{\text{H}}_2{\text{O}}_2\to {\text{Fe}}^{3+}+\cdot \text{OH}+{\text{OH}}^{-}$ 产生。注意这里的芬顿反应会产生氢氧根，导致环境变碱性。后续还会再次提及。

肿瘤发生的原因可能是由于这种氧化压力的产生。细胞需要消除自由基来避免自身的死亡，这给细胞带来了筛选压力，进而导致了癌变。

第二种压力：缺氧压力

为什么肿瘤细胞会面临缺氧的压力？实际上，T细胞释放过氧化氢、超氧等因子，这个过程实际上会消耗大量的氧气。这就造成了癌细胞产生瓦博格效应，即采用无氧呼吸的方式去产生能量。无氧呼吸的方式将导致细进增殖：

无氧呼吸促进细胞增殖的途径：糖代谢物的积累

低氧的微环境会导致糖代谢物的积累，而这些糖代谢物的积累会促进核苷酸和脂质的合成，而这些物质的积累能够诱发细胞的继续分裂。比如，葡萄糖-6-磷酸 (Glucose-6-Phosphate, G6P)能够进入磷酸无糖途径生成核苷酸；二羟基丙酮磷酸 (Dihydroxyacetone Phosphate, DHAP)可以通过TCA循环生成乙酰辅酶A，参与脂质的合成。这些物质的合成能够促进细胞的进一步分裂。

可能的第三种压力：pH压力

肿瘤内部代谢水平的变化，很多时候是需要产生更多的氢离子（用于中和细胞内芬顿反应产生的过量碱性物质）同时，肿瘤细胞中的蛋白质趋向于发生酸性突变。同时，肿瘤细胞往往采用无氧呼吸的方式，而不是有氧呼吸的方式，我们称之为瓦博格效应。这种呼吸方式将产生更多酸性物质。同时，肿瘤细胞中倾向于合成嘌呤。这是因为合成嘌呤的过程中会产生额外的氢离子。除此之外，肿瘤细胞还会用利用各种生化通路，尝试产生更多的氢离子来避免碱中毒。

这一点在老师的书中没有被重点讨论，但是在会议中被讨论了许多。如果我对这部分的理解有误，请指正。（Update: 参见论文：Cancer Is A Survival Process under Persistent Microenvironmental and Cellular Stresses）

肿瘤的发展：高频突变

肿瘤细胞可能会启动像B细胞（一种免疫细胞）中生成抗体的高频突变基因。B细胞为了生产合适的、多样的抗体，会激活一个基因，让自己的突变概率提高。在腺瘤中，徐老师的团队同样发现了这种现象——这种能够让细胞高频突变的基因被激活了。这种突变机制被激活的额原因有可能是因为氧化压力。这是细胞的一种本能——即面临较高的氧化压力时，希望通过发生突变来存活。在远古时期，细胞面临比较高的氧化压力的时候，往往是由于入侵者。因此细胞会释放过氧化物质来杀死入侵者。这时候细胞就会寻求突变的机会，希望与入侵者共进化，如增强自己的防御能力。

尽管这里并没有出现入侵者，这种较高的氧化压力达到了类似的效果，即激活了细胞高频突变的潜能。

从肿瘤到癌症：侵袭与转移

“癌症应当被理解为：细胞在微环境不断恶劣，生存压力不断增加的条件下，得以生存的必然选择；微环境与病变细胞共进化，而病变细胞的增殖则是得以生存的实现方式。”（《肿瘤信息学》，徐鹰）

在癌症的发展过程中，由于瓦博格效应积累了大量乳酸。这些乳酸可以杀死周围的正常细胞并使癌细胞向临近侵袭。

而到了癌症转移的阶段，癌细胞需要面对的环境和之前完全不同。从之前的缺氧环境，转移的癌细胞需要面对的是其他部位的富氧环境。又由于长期处于缺氧状态，细胞膜上面的胆固醇含量极低（因为合成胆固醇需要氧）。胆固醇的一个重要功能是减少氧气的透过率，转移后的癌细胞会面临一个富氧的环境，而氧气作为一种氧化性物质，对于细胞具有很大的破坏性。为了去适应新的环境，转移后的细胞必须快速积累胆固醇，减少氧气的透过率避免死亡。它开始合成胆固醇，这些胆固醇有的被氧化。被氧化的部分在后续会转化成性激素，进一步促进这部分转移细胞的增殖。

如果转移的细胞活下来，它将在一个不受到免疫影响，且有大量生长因子的地方重新开始生长。在这里，如果抓住胆固醇转化性激素（讲座中提到的好像是这个）过程，有望成为一个有效的通路。

一些启发

避免一些拟人化的表述

其实我发现，有不少研究癌症的学者偏好拟人化的表述。我们可以将癌症细胞比作一些求生欲很强的“坏蛋”，当然还有很多有趣的比喻。这些比喻有趣且能够让我们了解、记住肿瘤细胞的很多性质。但是，事实上，这种比喻可能会造成误导。

比如，肿瘤本身并不具有自由意志。肿瘤转移，并非它具有转移的需求（不是肿瘤的主观意志），而是多种因素（如乳酸积累破坏了组织等）导致的结果。然而，拟人化的表述可能会犯将因果颠倒等的错误。肿瘤转移是肿瘤发展的结果，而不是肿瘤发展的目的。

此外应当有更多例子。同时，在理解肿瘤的过程中，我们也可能会弄错肿瘤中的“原因”、“结果”、“目的”、“现象”等概念。比如，在之前我们将“基因突变”理解成了肿瘤的原因，而实际上，突变是微环境导致的筛选下的必然。

生化通路很重要

比如反复提到的芬顿反应。如果能抑制铁，或许也能够对癌症有抑制作用，如减少铁元素摄入。铁元素只能通过流血代谢。这些有意义的结论如果想发现要有扎实的生化基础。了解癌症的整个过程，去进行细致的分析，或许能够发现更加有意义的结论，这时再结合对应的技术，如AI，或许能做出更有意义的课题。

其他

有幸在我的生日听到如此有启发的讲座，并写下了我的第一篇Blog。本篇Blog中可能有许多错误，本人是学计算机的，生化底子也不是很扎实，如有错误或误导，十分抱歉。部分没有太弄懂的地方，比如癌症中倾向于产生氢原子的具体原因，以及其与癌细胞内较高的pH值和与癌细胞外较低的pH值是否有什么联系，本人考据能力有限，没有得出一个令我自己满意的结论。

徐鹰老师说目前的肿瘤研究处于黄金时代。凭借对肿瘤的深刻了解，随手的一个课堂作业都可能成为一个有趣的课题。多去学习、积累和阅读，打好基础，终将有所收获。

徐鹰 - 师资概况 - 南方科技大学 (sustech.edu.cn) YING XU - Faculty - SUSTech

参考文献

[1] 《肿瘤信息学》，徐鹰